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胶质母细胞瘤(gbm)是一种破坏性的原发性脑肿瘤。目前gbm的治疗标准只能提供适度的生存益处，并且几乎所有患者最终都会复发，部分原因是胶质母细胞瘤干细胞(gscs)的存在。与分化程度更高的gbm细胞形成的肿瘤相比，植入gscs的小鼠产生的肿瘤对化疗的反应更弱，这一发现支持了gscs在治疗耐药性中的关键作用2。在肿瘤组织中，gscs约占肿瘤细胞总数的10%。然而，gsc亚群具有自我更新能力，这对肿瘤生长和复发很重要。鉴于gsc的干性与存活率呈负相关，靶向gsc在gbm治疗中具有巨大的潜力。
尽管我们对gsc生物学特性的理解取得了进展，但仍存在大量的知识空白，包括涉及gsc与肿瘤微环境(tme)的其他细胞群之间的关系。在gbm tme中，肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞(tam)丰富，占肿瘤肿块细胞总数的50% 。tam通常极化为免疫抑制表型，可以抑制细胞毒性t细胞的浸润和抗肿瘤活化，并诱导免疫治疗抵抗。越来越多的证据支持gscs和tam之间的共生相互作用。例如，我们最近的研究表明，gsc中clock的表达可通过转录上调olfactomedin-like 3 (olfml3)和legumain (lgmn)，从而促进小胶质细胞浸润和免疫抑制极化。这些发现为确定阻断gsc -免疫细胞串扰的治疗靶点提供了一个框架。在目前的研究中，我们进行了全面的分析，旨在确定促进gsc -免疫细胞共生的因素。在本研究中，组织因子途径抑制剂2 (tfpi2)被确定为一个关键的共生效应因子。
tfpi2是kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员。tfpi2是血液凝固外源性途径中xa和viia/组织因子(tf)复合物的有效抑制剂，尽管其名称和结构与tfpi1相似，但对tfs的抑制作用很小。相反，tfpi2被认为是一个关键因素，可以通过抑制纤溶酶依赖的前基质金属蛋白酶1 (mmp1)和前mmp13的激活来抑制细胞外基质降解。由于细胞外基质降解对肿瘤进展很重要,tfpi2被认为是一种肿瘤抑制因子。然而，对比结果表明，tfpi2在多种癌症中具有肿瘤活性，包括肝细胞癌、黑色素瘤和卵巢透明细胞癌。总之，这些发现表明tfpi2在肿瘤生物学中的作用可能与环境和癌症类型有关。在gbm中，tfpi2已被证明可以抑制分化的gbm细胞的生长、存活、迁移和侵袭。然而，尚未研究tfpi2在gsc干性和gsc -免疫共生中的潜在作用。
近日，针对以上问题，科研人员有了新发现，相关研究发表在《nature immunology》，文章标题为：“kunitz-type protease inhibitor tfpi2 remodels stemness and immunosuppressive tumor microenvironment in glioblastoma”。
在这篇文章中，研究人员发现了tfpi2通过激活gscs中c-jun n -末端激酶(jnk) -信号转换器和转录激活因子(stat)3通路，支持干细胞维持和肿瘤生长的意想不到的功能。此外，分泌的tfpi2通过激活小胶质细胞中的cd51(也称为整合素α v, itgav) -stat6信号通路促进小胶质细胞浸润和极化，从而促进免疫抑制tme。
科研人员发现，抑制gbm小鼠模型中的tfpi2-cd51-stat6通路可激活抗肿瘤免疫，延长荷瘤小鼠的生存期。这种抗肿瘤免疫激活可以与免疫检查点抑制剂(ici)联合使用，以进一步延长生存期。结合科研人员对患者肿瘤和血浆样本的分析结果，研究指出tfpi2是治疗gbm的潜在治疗靶点。