三阴性乳腺癌(tnbc)是一种侵袭性强、致死率高的疾病。由于缺乏靶向治疗方法和患者预后差，人们努力寻找新的分子靶点来治疗tnbc患者。在这里，作者证明了含有6的杆状病毒iap重复序列(birc6)在tnbc细胞和组织中过表达并与表皮生长因子(egf)受体(egfr)呈正相关，并且birc6过表达与患者的低生存率相关。在这里，作者发现含有6的杆状病毒iap重复序列(birc6)在tnbc细胞和组织中过表达并与表皮生长因子(egf)受体(egfr)呈正相关，并且birc6过表达与较差的患者存活率相关。
三阴性乳腺癌(tnbc)，定义为缺乏雌激素受体(er)和孕激素受体(pr)以及缺乏人表皮生长因子受体2 (her2)过表达或扩增，占所有乳腺癌的12%-17%。与其他亚型相比，tnbc通常侵袭性更强，患者早期远处复发率较高，预后较差。parp抑制剂和pd-l1抗体目前分别被批准用于brca突变和pd-l1阳性的tnbc治疗。然而，tnbc的靶向治疗仍处于早期发展阶段，仍是标准治疗方法。因此，迫切需要对tnbc中可能有效靶向的新分子靶点进行鉴定。
baculoviral iap repeat containing 6 (birc6)，也被称为apollon或bruce，是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins, iap)家族中一个巨大的(相对分子质量为53万)且研究较少的成员。birc6在n端和c端分别有一个单一的杆状病毒iap-repeat (bir)结构域和一个*的泛素结合(ubc)酶结构域。由于ubc结构域的存在，birc6作为嵌合的e2/e3泛素连接酶发挥作用，促进促凋亡蛋白smac、caspase- 9、htra2和p53的蛋白酶体降解。需要进一步研究确定哪些蛋白是birc6的主要下游调节蛋白。
大量证据表明，birc6在许多癌症类型中都有高表达，包括新生急性髓系白血病、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝癌、食管鳞癌和结直肠癌。其中，birc6表达升高与临床预后差显著相关。然而，在tnbc肿瘤发生过程中，birc6的表达模式和生物学功能尚不清楚。更重要的是，癌症中birc6过表达的机制尚不清楚。
目前还没有针对birc6的临床抑制剂。使用小干扰rna (sirna)的基因治疗在下调肿瘤细胞中特定基因表达方面显示出巨大的潜力。然而，未经修饰的sirna的广泛应用受到严重限制，因为它们在充满核酸酶的血清中快速降解，细胞内不易进入目标组织。到目前为止，各种各样的纳米载体，如脂质体、聚合物纳米颗粒、碳纳米管和金属纳米颗粒已经被开发来有效地传递sirna。在这些制剂中，脂质纳米颗粒(lnps)是的给药系统，能够实现sirna治疗的临床转化。因此，作者假设lnp辅助传递birc6- sirna可以在tnbc细胞中沉默birc6的表达，而没有不良反应。
pclns在体内外均能有效地将birc6-sirna导入tnbc细胞
在本研究中，作者旨在研究birc6过表达的机制，并评估其在tnbc中的治疗潜力。作者发现表皮生长因子(egf)受体(egfr)信号是驱动birc6高表达的主要上游调控因子。与egfr一致，birc6在tnbc细胞和组织中高表达，birc6过表达与患者生存差相关。机制上，egf-jnk信号通路通过阻断e3泛素连接酶herd1介导的泛素化和蛋白酶体降解上调birc6的表达。birc6通过拮抗smac介导的细胞凋亡进一步促进tnbc细胞存活和肿瘤发生。
在治疗方面，聚乙二醇阳离子脂质纳米颗粒(pclns)被开发用于有效地传递birc6- sirna，以沉默tnbc中birc6的表达，目的是抑制tnbc的肿瘤发生而不产生不良反应。有趣的是，在体外和体内，与抑制egfr相比，birc6消耗更能有效地抑制tnbc细胞的生长。这些发现揭示了在tnbc中靶向由egf - jnk - hecd1信号通路触发的过表达birc6的重要性