2019年3月1日，美国食品和药物管理局(fda)在发布血管紧张素ii受体阻滞剂（arbs）药物氯沙坦的自愿召回公告，涉及到印度hetero labs ltd.生产的87批氯沙坦钾片，而导致该召回的主要原因是发现其中含有n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸（nmba）杂质。由于nmba是已知动物和潜在人类的致癌化学物质，是继n−亚硝基二甲an（ndma）和n−亚硝基二乙胺（ndea）之后上市arbs药物中检测到的第三种亚硝胺类遗传毒性杂质。此后，fda相继公布了teva pharmaceuticals和vivimed life sciences pvt ltd等制药公司自愿召回涉及氯沙坦钾的63批药品，其原因为检出含有nmba。同时，加拿大卫生部（hc）及英国卫生部（dhsc）也在上发布了氯沙坦类药物的召回公告。直至2019年6月12日，teva pharmaceuticals仍在扩大自愿召回7批检出nmba氯沙坦钾片，可见药物中的遗传毒性杂质仍受到公众及药品监管机构的高度关注。
在fda已公布的arbs药物亚硝胺杂质限度表中，nmba的日允许摄入量大值为0.96ppm。 fda评估了暴露于9.82ppm水平nmba相比于终生暴露于0.96ppm nmba的服药水平，表明6个月的暴露量不会存在患癌风险。
n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸（nmba）
n-nitroso-n-methyl-4-aminobutyricacid(nmba)
cas. 61445-55-4
因此，为了确保患者在缓冲期可获得氯沙坦类药物，fda不反对含nmba低于9.82ppm的氯沙坦保持销售。该过渡缓冲期fda设为6个月，直至生产企业提供亚硝胺杂质符合要求的氯沙坦药物来填补市场。
目前，关于氯沙坦钾中nmba的检测方法尚未见公开报道，为及时应对市场检测需求，岛津中国*推出了基于lc-ms/ms技术的检测方法，该方法操作简单，灵敏度高，适用性强，可有效用于氯沙坦钾中nmba的分析检测。
1、 实验部分
1.1 仪器：lcms-8050三重四极杆质谱仪联用仪，含有：lc-30ad×2输液泵，dgu-20a5r在线脱气机，sil-30ac自动进样器，cto-30a柱温箱，cbm-20a系统控制器，lcms-8050三重四极杆质谱仪，labsolutions（version 5.82 sp1）色谱工作站。
1.2 分析条件：
液相色谱条件
质谱条件
1.3 标准品溶液：取nmba标准贮备液，以纯甲醇逐级稀释为0.5、1、2、5、10、20、50、100 ng/ml的八个不同浓度的混合标准工作溶液。
1.4 样品溶液：取氯沙坦钾三批原料药（符合ep9.0）0.1 g于10 ml容量瓶中，加甲醇适量，超声1 min至全部溶解，放冷至室温，用甲醇定容待测。
2、 结果
2.1标准品色谱图
图1. nmba标准品色谱图（100 ng/ml）
（黑色-总离子流；粉色-mrm147.15/117.10；蓝色-mrm147.15/87.10；棕色-mrm147.15/44.10）
2.2 线性关系及检出定量限
图2. nmba标准曲线
检出限（lod）0.5 ng/ml(mrm147.15/117.10)，定量限（loq）1.0 ng/ml (mrm147.15/117.10)
2.3 精密度实验：10 ng/ml标准溶液为样本连续进样，日内及日间保留时间相对标准偏差低于0.1%，峰面积低于1.10%。
2.4 加标回收实验
取0.1 g氯沙坦钾样品于10 ml容量瓶中，加入nmba标准品溶液(相当于50、100、200 ng nmba标准品)，按照1.4中的方法进行处理，上机分析。加标的氯沙坦钾溶液色谱图（以200 ng加标量为例）见图3。三个平行样品的低中高平均回收率分别为98.04%，94.40%，95.61%。
图3 nmba加标量为200 ng时氯沙坦钾溶液色谱图
2.5 检测结果：三批样品中nmba均低于小检出限（lod）。
3、 结论
本工作建立了使用lcms-8050三重四极杆质谱联用仪测定氯沙坦钾原料药中n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸（nmba）杂质的方法，在0.5~100 ng/ml浓度范围内线性关系良好，检出限和定量限分别为0.5 ng/ml和1.0 ng/ml。使用此方法对三批次氯沙坦钾原料药进行了测定，结果为nmba未检出。本方法简单、快速、灵敏、准确，可有效用于氯沙坦钾原料药中nmba的分析检测。