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肿瘤免疫治疗从根本上改变了癌症治疗的模式，从传统针对肿瘤本身的方式转为利用调动宿主的免疫系统来达到治疗肿瘤的目的。目前通过免疫检查点阻断的治疗方案在晚期肿瘤患者中已获得了广泛的应用，并且一部分病人在治疗以后可以获得持久的响应，延长了他们的生存周期。例如，靶向细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4（ctla-4）或程序性细胞死亡受体1（pd-1）/程序化细胞死亡配体1（pd-l1）的检查点抑制剂已被批准用于多个癌种的治疗。尽管从这些药物获益的患者越来越多，但目前，大多数癌症患者仍然无法从中受益，因此，寻找新的免疫检查点并开发相应的治疗方案以扩大免疫检查点治疗的受益人群是非常有意义的。
ctla4以及pd-1/l1免疫检查点抑制剂的成功，提示人们cd28家族和b7家族的其它成员们也可能在免疫调节中发挥着类似的重要作用，是具有开发潜力的免疫检查点治疗靶点。
hhla2/kir3dl3介绍
hhla2（也称为b7h5、b7h7或b7y）是b7家族成员之一，与其他b7家族成员在氨基酸水平上具有10-18%的同源性和23-33%的相似性，在系统发育上与b7x和b7h3形成b7家族iii组。hhla2于1999年被作为免疫球蛋白超家族的新成员而报道，其编码基因位于人类染色体3q13.13上，它是一种i型跨膜蛋白，含有414个氨基酸，由具有串联igv1-igc-igv2结构域的细胞外部分、跨膜区和细胞质尾部组成。hhla2在不同物种中表达，但在小鼠和大鼠中不表达，这是其与b7家族的其他成员的不同之处。hhla2蛋白通常在抗原呈递细胞（apc）上表达，而在正常人体器官中表达有限。近年来，hhla2被发现在多种实体瘤和血液肿瘤中高度表达，并且，它的高表达与大多数肿瘤的预后较差呈正相关。但与之矛盾的是，也有一些研究表明，在某些肿瘤中hhla2表达越高，病人的存活率越高。这种矛盾可以部分解释为hhla2具有双重作用，在不同的免疫环境中存在不同的受体，与不同受体的结合导致其可以抑制或增强免疫细胞的功能。
tmigd2（也称为igpr-1/cd28h）是hhla2的第一个被发现的特异性受体，主要在幼稚的t细胞和nk细胞上表达，被激活后表达会迅速减少。tmigd2对t细胞和nk细胞活性起共刺激作用，因此，这并不能解释hhla2的抑制作用。近年来，研究发现杀伤细胞免疫球蛋白样受体（kir）家族中的kir3dl3是hhla2的另一种受体，它作为hhla2的第二受体，可以通过与hhla2结合抑制t细胞系的活化和nk细胞系的细胞毒性。在肿瘤微环境中，hhla2、tmigd2和kir3dl3的表达都受到动态的影响和改变，总的来说，当kir3dl3和tmigd2共表达时，kir3dl3的抑制功能占主导地位，强于tmigd2的刺激功能，这种机制被肿瘤细胞利用导致发生免疫逃逸，并且与pd-l1相比，hhla2的表达更普遍，在许多pd-l1阴性的肿瘤细胞上更趋向于表达hhla2, 因此，开发阻断hhla2 和kir3dl3结合的抗体可能成为一种新的免疫检查点治疗策略。在开发策略上，由于hhla2与kir3dl3和tmigd2的结合位点不同，有可能开发出特异性阻断kir3dl3抑制信号，但仍持续tmigd2刺激信号的hhla2抗体。此外，kir3dl3和pd-1具有相似的调节免疫功能的机制，提示人们可以尝试采用联合抑制kir3dl3和pd-1的免疫疗法发挥更好的抗肿瘤作用，使更多的肿瘤患者受益。
kir3dl3/hhla2抑制剂的细胞筛选模型
针对这一有潜力的新的免疫检查点靶点，科佰生物也及时开发了筛选kir3dl3/hhla2抑制剂的细胞筛选模型，可用于功能性的筛选及测活kir3dl3&hhla2阻断抗体，助力相关药物的研发。
kir3dl3 effector reporter cell cbp74193
hhla2(b7h7) aapc cellcbp74194
figure 1.dose response of hhla2 blocking abs in kir3dl3 effector reporter cells (c1)with hhla2(b7h7) aapc cells.