时光总是匆匆而逝，12月份已经开始，2017年也已接近尾声，迎接我们的将是崭新的2018年，2017年三大杂志cell、nature和science（cns）依旧刊登了很多突破性耐人寻味的研究，本文中小编首先对2017年science杂志发表的重磅级亮点研究进行盘点，分享给大家！与各位一起学习！【1】science：科学家成功解析hiv病毒关键结构 攻克重大难题美国salk研究所的科学家们近解析了hiv 病毒中一个关键部分的原子结构，这个叫做整合体（intasome）的关键结构能够帮助hiv整合到人类宿主dna并在体内复制。相关研究结果发表在学术期刊science上，该研究有助于开发新的hiv治疗药物。本文作者dmitry lyumkis表示：“hiv是一种非常聪明的病毒，学会了如何逃脱好的药物。深入理解病毒逃逸机制，开发适用性更强的药物将会是未来研究的一个主要方向。”在这项新研究中，研究人员使用了单颗粒低温电子显微镜，这种技术能够帮助科学家们对比较大的复杂动态分子进行图像捕捉。他们在病毒整合体上添加了一个特殊蛋白促进整合体在甘油中的溶解性，并加入了一些盐离子防止蛋白聚集成块。【2】science：睡眠是如何提高知识的记忆能力的？我们都知道，如果想让白天学到的知识更加的巩固，那么好晚上要睡个好觉。虽然很久以来科学家们已经了解我们的记忆储存于大脑的神经元连接中，但睡眠对于信息的储存以及巩固具有怎样的作用还不清楚。如今，有两项研究能够帮助我们解释这一*以来的谜题。事实上，我们都很好奇为什么每天都必须要有一定的睡眠时间。新一项假说认为睡眠能够帮助我们大脑排出白天生产出的有毒的蛋白。近研究则表明，如果没有得到充足的睡眠，我们患心血管疾病以及ii型糖尿病的风险将会有明显的提高，更别说帕金森等神经退行性疾病了。如今，来自威斯康星大学以及约翰霍斯大学的研究者们提出了睡眠的另外一个好处，即它能够精细地修剪我们白天学习产生的记忆。这种所谓的“突触稳态调节理论”并不是新的产物。来自威斯康星大学的研究者们早在10年之前就提出了这样的假说，他们认为睡眠阶段大脑神经元之间的连接将会被断开，从而将记忆变得更加清晰。【3】science：大脑比我们想象的要复杂100倍近一项由ucla的科学家们做出的研究可能能够改变我们此前对人类大脑的认知。这一变化也许会对神经紊乱以及人工智能的开发起到重要的影响。该研究的重点在于大脑神经轴突的结构域功能。神经元是体积较大的树状结构，由胞体以及上面长出的若干突触构成。此前研究者们一直认为神经元的信号首先由胞体发出，而轴突仅仅是将上述信号被动地转移到其它神经元中。但这一假说还没有真正被检验过。这一过程也与记忆的产生以及储存息息相关。然而，ucla的研究者们发现神经元的轴突并不仅仅是被动传递信号的功能。他们的研究表明在动物运动的过程中突轴突能够主动地激活，相对胞体能够产生10倍以上的树突。这一发现挑战了现有的观点，即胞体产生的分支才是理解、记忆以及学习过程中的大脑活动的根本。【4】science：癌症免疫疗法新突破！pd-1阻断疗法激活的t细胞还需依赖cd28共刺激阻断pd-1通路的抗癌药物（也被称作免疫检查点抑制剂）如今被美国食品药品管理局（fda）批准用来治疗黑色素瘤、肺癌和几种其他的癌症。这些药物经常被描述为在功障碍的t细胞表面上“松开制动器”。在一项新的研究中，来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所（winship cancer institute）的研究人员证实，即便松开强加在pd-1上的制动器，这些肿瘤特异性的t细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于cd28分子的共刺激（co-stimulation）。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在science期刊上，论文标题为“rescue of exhausted cd8 t cells by pd-1–targeted therapies is cd28-dependent”。尽管pd-1靶向药物取得成功，但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于t细胞表面上的cd28可能是一种能够预测pd-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外，对cd28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了，这可能有助指导设计组合疗法。【5】science：什么？挠痒也能传染？与打哈欠类似，抓痒也是一种能够传染的行为，仅仅看到别人抓耳挠腮就能够引发我们挠痒的欲望。近，研究者们发现小鼠可能具有同样的反应，这一发现也许能够帮助我们找到能够感受别人刺激性感觉的脑回路。此前关于传染性行为的研究结果一直以来饱受争议，对于我们在看到别人抓痒或者打哈欠时会作出相似的行为是否是由于同情心在作怪，一直没有统一的解释。因此，这种传染性行为产生的原因并不清楚。近，研究者们发现小鼠与人类具有相同的情感，即它们也能够与同伴分享抓痒的行为。首先，研究者们将一对小鼠关在一个笼子里，然后对它们的行为进行了分析。结果显示，如果有一只小鼠开始挠痒的话，另外一只小鼠挠痒的几率也会明显上升。为了验证这一行为的发生仅仅是由于视觉上的感受，研究者们让小鼠观看视频中小鼠挠痒的行为，得到了相似的结果。【6】science：三分之二的致癌突变归因于随机dna复制错误在一项新的研究中，来自美国约翰霍斯大学基梅尔癌症中心的研究人员提供证据证实随机的不可预测的dna复制“错误”导致将近三分之二的致癌突变。他们的研究建立在依据来自*的dna测序数据和流行病学数据开发出的一种新的数学模型的基础上。相关研究结果发表在2017年3月24日的science期刊上，论文标题为“stem cell divisions， somatic mutations， cancer etiology， and cancer prevention”。论文共同通信作者、约翰霍斯大学基梅尔癌症中心生物统计学助理教授cristian tomasetti博士说，“*，我们必须避免吸烟等环境因素，以便降到我们的患癌风险。但是，并不为很多人所知的是，每次分裂时，一个正常的细胞会复制它的dna，产生两个新的子细胞。这个过程会发生很多错误。这些复制错误是致癌突变的一种重要的来源。在过去，这些致癌突变在科学上被低估的。这项新的研究估计了这些复制错误导致的突变比例。”【7】science：为何每个人的长相都不一样？看科学家如何解释虽然在每个人体内控制面容形成的基因都大致相同，但每一张面孔都是的。filippo rijli和他的研究团队发现了能够调节面部形态形成的表观遗传学机制。在早期发育过程中，形成不同面部结构的神经嵴细胞能够维持染色体的可塑性，所有参与其中的基因都处于准备状态来应答局部信号。一旦细胞暴露于环境信号，神经嵴细胞的基因就会从准备状态变成活跃状态，诱导位置特异性的转录程序，来形成下巴、颧骨和额头等结构。神经嵴细胞形成了大部分的头骨、面部软骨和骨骼，在早期胚胎发育阶段，神经嵴细胞从发育中的神经管迁移到未来的头部区域。这些发生迁移的神经嵴细胞是天然的多能细胞，一旦到达它们终的目的地，就会发生命运决定向软骨方向分化。神经嵴细胞也会获得特定的位置身份，从而确定骨骼和软骨的形状，将来形成下颌骨和下巴、颧骨、鼻子和额头。细胞在迁移过程中对这种位置身份的获得取决于它们迁移的路径和与局部环境的相互作用。但是即使在迁移之后位置身份不可逆转地确定下来，神经嵴细胞仍然会维持一定的可塑性。【8】science：科学家开发出效率明显优于其它方法的新型全基因组扩增方法近日，刊登在杂志science上的一项研究报告中，来自哈佛大学的研究人员通过研究开发出了一种新型的全基因组扩增方法，这种方法优于当前使用的其它基因组扩增方法；在这项研究报告中，研究者对这项技术进行了描述，同时阐明了这项技术如何用于测定人类细胞暴露紫外辐射后所出现的单核苷酸改变。随着科学家们不断完全深入理解机体的基因组，新型的研究工具也在不断诞生，其中一种研究就是探究人类机体近乎一样的细胞之间的差异，比如胚胎细胞等，每个细胞都有自身独特的基因组，甚至在相同的有机体中都是这种情况；此前研究中，研究者开发出了能够放大细胞间差异的工具，这不仅能够帮助更好地理解基因组工作的原理，还具有一定的实际应用；其中研究者就开发了一种名为malbac的工具来研究并且测定单一细胞间的遗传改变，其能够在体外受精中对胚胎进行筛查，但研究者指出，这种技术往往也受限于等位基因的丢失，而这常常会限制他们了解单核苷酸突变的过程。【9】science：推翻常规认知！科学家发现树突细胞或许源于特殊祖细胞树突细胞是机体免疫力的“门卫”，其能够帮助机体有效检测并且开启抵御外来病原体或异物的免疫力，截止到目前为止，研究者认为树突细胞的亚型是从一种共同的祖细胞分化而来；近日，一项刊登在杂志science上的研究报告中，来自新加坡a*star研究所等机构的研究人员通过研究发现，人类机体的免疫细胞或许是从特殊的祖细胞衍生而来，相关研究或为后期开发新型疫苗并且优化疫苗提供了新的线索。波昂大学的研究者andreas schlitzer教授表示，我们的血液中并不仅仅是红细胞，红细胞对于运输氧气非常关键；血液中还含有多种类型的免疫细胞，其能够帮助有效抵御外来的病原体，比如病毒或细菌等，*以来研究者深入解析了血液免疫细胞的“隔间”（ blood immune cell compartment），其中人类的树突细胞就是先天性免疫系统和免疫系统适应性分枝的“重要接口”，因此相关研究结果对于理解人类免疫反应调节期间免疫细胞亚型所扮演的关键角色具有重要的意义。【10】science重磅！科学家发现了5种新型血液免疫细胞！科学家们已经发现了人免疫系统中的几种新型免疫细胞。这些细胞是被称作树突状细胞和单核细胞的血液白细胞中的新亚群。研究人员发现了两种新的树突状细胞亚群及两种新的单核细胞亚群，他们还发现了一种新的树突状细胞前体细胞，相关研究成果近日发表在science上。来自broad及其他机构的研究人员使用一种叫做单细胞基因组学的技术分析了人血细胞的基因表达模式。此前，不同的免疫细胞已经被研究过，并根据它们表面的蛋白进行分类。这项新技术则更强大，能够揭示旧技术无法发现的罕见细胞类型。树突状细胞表面会呈递一种叫做抗原的分子。这些分子会被t细胞识别，随后t细胞会启动免疫反应。而单核细胞是大的血液白细胞，能够发育成为负责消化细胞碎片的巨噬细胞。【11】science：抗hiv药物失效的原因竟可能在于某些阴道细菌在*，hiv病毒每年感染1百万以上的女性。在一项新的研究中，来自加拿大、美国、南非和瑞典的研究人员发现一些类型的阴道细菌可能对旨在阻止感染上hiv风险的药物凝胶产生干扰。相关研究结果发表2017年6月2日的science期刊上，论文标题为“vaginal bacteria modify hiv tenofovir microbicide efficacy in african women”。这些发现建立在2010年的一项针对南非女性使用阴道凝胶形式的杀微生物剂药物替诺福韦（tenofovir）来评估它如何很好地阻止hiv传播的研究的基础上。经证实，这种药物在阻止高风险男性感染上hiv方面取得成功，但是涉及女性的研究结果是“令人失望的”。2010年开展的一项被称作caprisa 004的随机临床试验已证实替诺福韦凝胶在性接触之前和之后使用将hiv感染率降低39%。在这项研究期间，研究人员研究了尽管经常使用这种凝胶但仍然感染上hiv的一部分女性。【12】science：发现癌细胞迁移新机制在一项新的研究中，来自法国的年轻研究人员发现一种促进细胞迁移的新机制。细胞在它的细胞膜表面上产生多种小的钩子，从而有助它附着到细胞外的胶原纤维上并且沿着这些胶原纤维进行迁移。这种作用有助我们更好地理解细胞从肿瘤块中逃离出来，并且在体内迁移和形成新的病灶。相关研究结果发表在2017年6月16日的science期刊上，论文标题为“tubular clathrin/ap-2 lattices pinch collagen fibers to support 3d cell migration”。论文通信作者为法国健康与医学研究院研究带头人guillaume montagnac和法国巴黎-萨克雷大学哥斯达夫胡西研究所研究员nadia elkhatib。细胞迁移是一种对生命至关重要的正常过程。在肿瘤学中，它参与新的转移瘤形成。guillaume montagnac声称，“在此之前，我们已知道细胞依赖于某些结构将它自己附着到它的环境中。我们如今鉴定出被称作网格蛋白包被小窝（clathrin-coated pit）的新结构，已知它们在其他的细胞功能中发挥着重要作用。癌细胞利用它们作为钩子附着到其他的结构上以便四处移动。这些新的结构导致大约50%的细胞附着到周围的结构上。”【13】science：高通量分析上千种微型蛋白，有望引发蛋白工程变革dna合成技术取得的进展与利用计算方法设计新的蛋白获得的改进相结合为进入数据驱动的蛋白分子工程的新时代做好准备。在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和加拿大多伦多大学的研究人员报道了一种新的高通量方法使得对计算设计蛋白（computationally designed protein，即利用计算方法设计蛋白）的折叠稳定性进行大规模的测试成为可能。相关研究结果发表在2017年7月14日的science期刊上，论文标题为“global analysis of protein folding using massively parallel design， synthesis， and testing”。论文通信作者为华盛顿大学生物化学教授david baker，论文作者为华盛顿大学生物化学博士后研究员gabriel rocklin。科学家们想要构建出新的在自然中不能发现的蛋白分子，这些分子能够在阻止或治疗疾病、在工业应用、在能量产生和在环境清理中发挥功能。rocklin说，“然而，当在实验室中进行测试时，计算设计蛋白经常不能够形成在设计它们时想要它们具有的折叠结构。”【14】science：重磅！新发现挑战染色体组装经典模型几十年来，科学家们普遍认为染色体组装是一个多层级高度有序的过程，即双链dna缠绕着组蛋白八聚体（h2a， h2b， h3和h4）组成核小体，dna如细丝般将大量核小体串起，形成了11nm的“念珠状”结构，它们按照螺线管或者z字形排列堆砌成为30nm的染色质纤维，经过折叠聚集成120nm染色质丝，进而压缩为300-700nm的染色质。当细胞处于有丝分裂期时，染色质可进一步高度浓缩成1400nm的有丝分裂染色体。但是在之前的研究方法中，人们广泛采用电子显微镜观察dna，但是在所获得的dna图像中，它的对比度比较低。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和沙克生物研究所的研究人员开发出一种新的被称作chromem的电镜样品染色方法，从而能够在透射电子显微镜下直接观察细胞核中的染色质结构。这种方法的关键在于一种名为draq5的特殊dna荧光染料。这种染料不仅可以对dna进行荧光标记，而且在遭受激发后，能够让二氨基联苯胺（dab）发生光氧化，从而使得dab多聚化，从而提高细胞核内的dna电子密度，这样就可以电子显微镜下清晰地观察细胞中的dna。【15】science：重大突破！揭示iii型crispr-cas系统中的一种环寡腺苷酸信号通路在原核生物的iii型crispr-cas系统中，多种cas蛋白与crispr rna（crrna）组装在一起形成csm（对iii-a型crispr-cas系统而言）或者cmr（对iii-b型crispr-cas系统而言）效应复合物，csm或cmr复合物通过一种转录依赖的dna沉默来干扰入侵的核酸。在噬菌体感染细菌之后，它的dna开始转录，以便建立和维持感染周期。在细菌中，这种crrna引导的csm/cmr复合物作为一种监控复合物扫描入侵者的rna中的互补性靶序列，即前间隔序列（protospacer）。crrna引导csm/cmr结合到入侵者的rna上，从而触发csm3/cmr4亚基切割这种rna，并且同时激活cas10亚基的单链dna酶活性，从而降解转录泡（transcription bubble）中的单链dna。csm或cmr复合物通过检查crrna 5’-柄与rna靶序列的3’端侧边序列之间的互补性来避免自身免疫反应。crrna 5’-柄与噬菌体的靶rna存在碱基配对会抑制cas10的单链dna酶活性，因而保护宿主dna不被降解。crrna 5’-柄与噬菌体的靶rna不存在互补性会表明转录泡中的单链dna是非自我dna模板，从而激活cas10的单链dna酶活性，将它降解。cas10亚基在iii-a型crispr-cas系统中也被称作csm1，在iii-b型crispr-cas系统中也被称作cmr2。它含有一个n末端hd结构域，两个小的α螺旋结构域和两个palm结构域。这两个palm结构域都具有一个铁氧化还原蛋白类似的折叠（ferredoxin-like fold），而且这个折叠区域具有核酸聚合酶和核苷酸环化酶的核心结构域。【16】science：大脑记忆形成新机制利用新型的“neurogrid”技术，科学家们发现睡眠能够促进大脑与记忆形成有关区域之间的相互交流。相关结果发表在《science》杂志上。大脑中一类叫做海马区的结构对于新形成记忆向记忆转变具有关键的作用，此前研究者们已经发现：在睡眠阶段，大脑海马区会产生一种高频的神经信号，他们认为这一信号对于记忆的储存具有重要的作用。目前这项研究则证明了这一信号的存在，以及证明了它们的具体分布位点是在复杂感受性信息进行处理的大脑区域。“当我们初次发现的时候，都以为是错的，因为这信号此前从未被发现过”，该研究的作者，来自哥伦比亚大学的助理教授dion khodagholy说道。【17】science：重磅！一种三特异性抗体三管齐下有望阻止hiv感染在一项新的研究中，美国研究人员报道在实验室制造的一种三特异性抗体（three-pronged antibody， trispecific antibody）要比用来制造这种三特异性抗体的单一天然抗体更好地让猴子免受两种人猴嵌合免疫缺陷病毒（shiv）菌株的感染。相关研究结果2017年9月20日在线发表在science期刊上，论文标题为“trispecific broadly neutralizing hiv antibodies mediate potent shiv protection in macaques”。这种三特异性抗体是由来自美国卫生研究院（nih）和法国制药公司赛诺菲的研究人员开发出的，而且在实验室中也比单一的天然抗体更强地阻止更多的hiv毒株感染细胞。这种新的广发中和抗体结合到hiv的三个不同的关键位点上。目前，这些研究人员正在计划在健康人群和hiv感染者中开展这种三特异性抗体的早期临床试验，希望它终能够被用来*地预防和治疗hiv。通过与hiv的3个不同位点结合，相比于单一的天然抗体，这种病毒应当更难躲避这种三特异性抗体。【18】science：新方法制造有潜力治疗癌症和hiv的苔藓虫素，产率提高上万倍一种从海洋害虫中分离出来的药物有望治疗一些为严重的疾病，而且科学家们也想要知道它到底多有效---只要他们能够获得更多的这种药物。就目前的情况来看，世界上的这种化学物的供应量大约下降到20世纪90年代的一半，而且很难从产生它的海洋生物中提取出足够的数量。如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员在实验室中发现一种更简单、更的方法来制造这种需求量日益增加的化合物。他们新合成的药物将足以继续开展临床试验来测试它作为一种癌症免疫治疗药物的疗效，以及治疗阿尔茨海默病和hiv的疗效。相关研究结果发表在2017年10月13日的science期刊上，论文标题为“scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs， adjuvant leads against latent hiv”。论文通信作者、斯坦福大学化学教授paul wender说，他一度对这个项目感到非常兴奋，“我穿上我的实验室外套，做了一些结晶实验”。对他来说，这篇论文是几十年研究的结果。【19】science：利用dna复制节律杀死癌细胞人细胞在一生当中都会通过分裂产生新的细胞。在这个过程中，稳定地甚至是有节律地供应dna构成单元（building block）是产生新的dna所必需的。如今，在一项新的研究中，来自丹麦哥本哈根大学健康与医学学院的研究人员展示了人细胞如何地调节这个过程从而确保它不会发生差错和导致疾病。他们还展示了他们如何能够操纵这种节律，并且指出这一点在未来如何被用来杀死癌细胞。相关研究结果发表在2017年11月10日的science期刊上，论文标题为“redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity”。在人细胞中，新的dna是利用核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase， rnr）产生的被称作核苷酸的构成单元形成的。在此之前，我们还没有完全理解rnr节律和合适数量的核苷酸的存在如何地与dna复制速度保持一致。如今，这些研究人员绘制出核苷酸的流动和调节。这种流动遵循着与dna复制相同的节律，而且当发生偏差时，细胞就会调节着这个过程，让两者保持一致。【20】science：重大突破！利用细菌crispr/cas系统构建出世界上小的磁带录音机在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员通过一些巧妙的分子黑客技术，将一种天然的细菌免疫系统转化为一种微型数据记录器，从而为开发将细菌细胞用于疾病诊断和环境监测等用途的新技术奠定基础。相关研究结果于2017年11月23日在线发表在science期刊上，论文标题为“multiplex recording of cellular events over time on crispr biological tape”。这些研究人员对人体肠道中普遍存在的大肠杆菌的一种普通的实验室菌株进行基因修饰，使得它们不仅记录与它们与环境之间的相互作用，而且还记录这些事件发生的时间。论文通信作者、哥伦比亚大学医学中心病理学、细胞生物学与系统生物学系助理教授harris wang说，“这些被病人吞下的细菌可能能够记录它们在整个消化道中经历的变化，从而对之前无法观察到的现象产生的认识。”其他的应用可能包括环境监测，生态学和微生物学领域的基础研究。编辑点评以上研究仅是笔者整理的一些重大突破性研究，当然2017年还有很多很多值得我们去认真学习和钻研的亮点研究，相信在即将到来的2018年science杂志上将会为我们呈现出更多创新性的突破研究，让我们拭目以待。（原标题：年度巨献：2017年science杂志重磅级突破性研究成果）